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你应该了解的慢性心衰知识

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心衰发病情况

       心衰是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段,死亡率和再住院率居高不下。发达国家的心衰患病率为1.5%-2.0%,≥70岁人群患病率≥10%。2003年的流行病学调查显示,我国35~74岁成人心衰患病率为0.9%。我国人口老龄化加剧,冠心病、高血压、糖尿病、肥胖等慢性病的发病呈上升趋势,医疗水平的提高使心脏疾病患者生存期延长,导致我国心衰患病率呈持续升高趋势。


现阶段心衰治疗方

       心衰的常规治疗,一方面通过利尿剂、强心剂、或血管扩张剂来减轻心脏前后负荷,改善心衰时的血流动力学; 另 一 方 面 , 通 过 使 用 血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂(acei/血管紧张素ⅱ受体拮抗剂(arb)、β受体阻滞剂或盐皮质激素受体拮抗剂等药物来抑制神经内分泌系统过度激活、改善心室重构,以消除慢性心衰的发病基础。虽然这些常规治疗药物对改善心衰症状起到了良好的作用,但是心衰患者的总体预后仍较差,其产生的副作用主要表现在药物耐受性、心动过速及其它心律失常、低血压以及激活与心力衰竭病理过程有关的神经激素-血管紧张素系统。

      因此,为了更有效地治疗心衰、逆转心室重构、改善患者的预后、提高患者生存期,新型药物的研究也不断地发展。



新的研究发现

       近年来,随着对心血管疾病不断深入的研究,发现神经调节蛋白(neuregulin,nrg)对胚胎期心脏发育以及成年心脏功能的调节和维持发挥着重要作用。nrg包括nr g -1、nr g -2、nr g -3和nr g -4。其中,nrg-1蛋白主要作用于心血管系统、肺脏、乳腺和神经系统,在成人心脏中,nrg-1由心脏内皮细胞和微血管内皮细胞表达和释放,而在大的冠状动脉、静脉及主动脉中不表达。目前已发现nrg-1的同分异构体高达15种,并且根据其表皮生长因子(egf)样结构域的氨基酸序列差异,可以分为α和β两种类型。实验证明,nrg-1β的亲和力比nrg-1α高,可更有效激活心肌细胞的受体磷酸化,表明在心脏中nrg-1β发挥着主要生物学作用。
       酪氨酸受体家族(erythroblastic leukemia viraloncogene homologs, erbb)包括erbb1(egf)、e r b b 2(h e r 2) 、e r b b 3(he r 3) 和e r b b 4(her4)。erbb受体蛋白含有与其配体结合的胞外段( e x t r a c e l l u la r d o m a i n ) 、 单 个 穿 膜 区(transmembrane domain)和具有酪氨酸激酶功能活性的胞内段(intracellular domain)。erbb受体蛋白激活后可激活下游信号通路、促进细胞增殖,抑制细胞凋亡和促进血管生成等。erbb受体广泛分布于三个胚系的各个组织器官中,其中erbb1主要分布于具有分裂增殖潜能的细胞表面,如上皮和内皮细胞;erbb2、erbb3和erbb4主要表达于终末分化细胞。在心脏中,erbb2和erbb4主要分布于心肌细胞,而erbb3主要在胎儿心脏心内膜垫间质细胞中表达。
       nrg-1经酶切后产生的nrg-1胞外段通过旁分泌与其受体 erbb3或erbb4结合,分别诱导形成erbb2/erbb3或erbb2/erbb4异源二聚体,从而激活具有酪氨酸激酶功能活性的胞内段磷酸化,并激活下游一系列信号级联系统。在心脏中,nrg-1的胞外段与心肌细胞表达的erbb4结合后,诱导心肌细胞上的erbb2与erbb4形成erbb2 /erbb4异 源 二 聚 体 ,通 过 激 活mek/erk 1/2通路诱导蛋白质合成和肥大基因表达,以促进心肌细胞生长,通过pi3k/akt信号通路发挥抗心肌细胞凋亡作用和促进心肌细胞存活,以保护心肌细胞,以及通过src/fak信号通路促进心肌细胞有序排列和加强心肌间连接;此外,nrg-1/ erbb信号系统还可以与心脏神经激素调节系统相互作用,通过联合乙酰胆碱激活心肌细胞上的毒蕈碱受体m2,与激活的心肌细胞一氧化氮合酶(enos)相互作用,诱发心肌收缩和抑制交感神经系统的过度激活,从而调节心血管系统的自稳态。

       nrg-1/erbb信号系统,不仅对心脏的发育以及成人心脏生理功能的维持发挥了非常关键的作用,而且近年来的研究证实该信号系统在心衰的发生、发展中同样起着重要作用。nrg-1/erbb信号系统的表达在心衰病程的发展中是不断变化的。在心衰早期,心脏内皮细胞nrg-1的表达量增加而心肌细胞的erbb2和erbb4表达量则无明显变化,这可能是心肌细胞通过激活nr g-1/erbb信号通路来抗衡肾上腺素能系统过度激活所发生的适应性变化。但是,随着心室腔的逐渐扩大和心泵功能的衰减,可能为了增加心肌组织对肾上腺素能系统的代偿反应所产生的适应性变化,nrg-1、erbb2和erbb4的表达量均明显下降,nrg-1/erbb信号通路明显受到抑制。减少或抑制心肌细胞erbb受体的表达将影响心功能,而增加nrg-1的表达水平则会延缓心衰的发展进程。因此,给予外源性nrg-1将有利于激活心肌细胞中nrg-1/erbb信号系统,从而改善心功能和延缓心衰进展。nrg-1以其特有的药理作用靶点,为心衰治疗药物的开发提供了一种新思路。
       内源性nrg-1通过结合至erbb3(也称为her3)和erbb4(也称为her4)来诱导信号传导。许多临床前和临床研究表明,n r g - 1能够与心肌细胞所表达的erbb4(her4)相互作用,因而具有治疗多种心血管疾病的潜力。
       然而,有三个因素限制了重组人nrg-1的临床应用。首先,nrg-1对her3介导的信号通路的激活可能会促进癌症的发生和/或进展,对任何需要长期服用或没有严重心血管风险因素的应用过程呈现严重副作用风险。因此,需要极大地关注在进行nrg-1药物长期治疗时其潜在的严重心血管危险因素;其次,通过nrg-1对her3的过度激活可能会破坏胃肠道上皮细胞的完整性和体内稳态,从而导致严重的胃肠道毒性,并因此丧失nrg-1有效的治疗窗口;第三,rhnrg-1活性蛋白片段的临床研究数据显示出较短的半衰期,表明rhnrg-1药物可能需要通过反复多次的给药剂量和给药方案才能达到所需的治疗水平。因此,亟需开发一种新的hnrg-1治疗剂,既能维持nrg-1在多种心血管适应症中显著的临床治疗潜力,又具有更低的致癌风险或促进癌症进展的风险、更好的胃肠道耐受性、以及更优的药代动力学特性。


jk07特性

       jk07项目正是基于以上背景开发出来用于治疗慢性心衰的国际创新抗体融合蛋白药物,旨在获得疗效更优、副作用更小的长效药物。

       其分子设计独特,解决了重组nrg-1蛋白疗法的局限性,在不影响her4激活的情况下阻断her3受体功能,预期提高产品的成药性和安全性。有望为治疗慢性心衰提供新的选择,给广大慢性心衰患者新的希望。


参考文献:

①《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018


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